Elvanse - Fachinformation (2024)

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FACHINFORMATION

V Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige vonGesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden.Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

Elvanse 30 mg Hartkapseln Elvanse 50 mg HartkapselnElvanse 70 mg Hartkapseln

Elvanse 30 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 30 mg Lisdexamfetamindimesilat, entsprechend 8,9 mg Dexamfetamin.

Elvanse 50 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 50 mg Lisdexamfetamindimesilat, entsprechend 14,8 mg Dexamfetamin.

Elvanse 70 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 70 mg Lisdexamfetamindimesilat, entsprechend 20,8 mg Dexamfetamin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel.

Elvanse 30 mg Hartkapseln

Weißes, opakes Kapselunterteil und pinkfarbenes, opakes Kapseloberteil und dem Aufdruck „S489" und „30 mg" mit schwarzer Drucktinte.

Elvanse 50 mg Hartkapseln

Weißes, opakes Kapselunterteil und blaues, opakes Kapseloberteil und dem Aufdruck „S489" und „50 mg" mit schwarzer Drucktinte.

Elvanse 70 mg Hartkapseln

Blaues, opakes Kapselunterteil und pinkfarbenes, opakes Kapseloberteil und dem Aufdruck „S489" und „70 mg" mit schwarzer Drucktinte.

Jede Hartkapsel ist ca. 16 mm lang und hat einen Durchmesser von 6 mm.

Elvanse ist im Rahmen einer therapeutischen Gesamtstrategie zur Behandlung von Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitäts-Störungen (ADHS) bei Kindern ab einem Alter von6 Jahren indiziert, wenn das Ansprechen auf eine zuvor erhaltene Behandlung mitMethylphenidat als klinisch unzureichend angesehen wird.

Die Behandlung muss unter der Aufsicht eines Spezialisten für Verhaltensstörungen bei Kindern und/oder Jugendlichen durchgeführt werden. Die Diagnose sollte anhand der DSM-IV-Kriterien oder der Leitlinien in ICD-10 gestellt werden und auf einer vollständigenAnamnese und Untersuchung des Patienten basieren. Die Diagnose darf sich nicht allein aufdas Vorhandensein eines oder mehrerer Symptome stützen.

Die spezifische Ätiologie dieses Syndroms ist unbekannt. Ein spezifischer diagnostischer Test steht nicht zur Verfügung. Eine adäquate Diagnose erfordert die Berücksichtigungmedizinischer und spezieller psychologischer, pädagogischer Quellen sowie des sozialenUmfeldes. Eine therapeutische Gesamtstrategie umfasst in der Regel sowohl psychologische,pädagogische und soziale als auch pharmakotherapeutische Maßnahmen und zielt auf eineStabilisierung von Kindern mit einem Verhaltenssyndrom ab, das durch folgende chronischeSymptome in der Anamnese charakterisiert sein kann: kurze Aufmerksamkeitsspanne,Ablenkbarkeit, emotionale Labilität, Impulsivität, mäßige bis starke Hyperaktivität, geringfügigeneurologische Anzeichen und auffälliges EEG. Die Lernfähigkeit kann unter Umständenbeeinträchtigt sein.

Eine Behandlung mit Elvanse ist nicht bei allen Kindern mit ADHS indiziert, und der Entscheidung zur Anwendung dieses Arzneimittels muss eine sehr sorgfältige Einschätzungder Schwere und Chronizität der Symptome des Kindes in Bezug auf sein Alter sowie desPotenzials für Missbrauch, Fehlgebrauch oder Zweckentfremdung vorausgehen.

Eine entsprechende pädagogische Betreuung ist essenziell und psychosoziale Maßnahmen sind im Allgemeinen notwendig. Die Anwendung von Elvanse muss stets in Übereinstimmungmit der zugelassenen Indikation erfolgen.

Die Behandlung muss unter der Aufsicht eines geeigneten Spezialisten für Verhaltensstörungen bei Kindern und/oder Jugendlichen begonnen werden.

Dosierung

Die Dosierung ist nach den therapeutischen Erfordernissen und dem Ansprechen des Patienten individuell einzustellen. Zu Beginn der Behandlung mit Elvanse ist eine sorgfältigeDosistitration erforderlich.

Die Initialdosis beträgt 30 mg einmal täglich morgens.

Die Dosis kann in ungefähr wöchentlichen Abständen in Schritten von jeweils 20 mg erhöht werden. Elvanse ist in der niedrigsten wirksamen Dosierung einzunehmen.

Die höchste empfohlene Dosis beträgt 70 mg/Tag; höhere Dosen wurden nicht untersucht.

Die Behandlung muss beendet werden, wenn sich die Symptome nach einer geeigneten Dosisanpassung über einen Zeitraum von einem Monat nicht bessern. Beim Auftreten einerparadoxen Verschlimmerung der Symptome oder anderer unzumutbarer unerwünschterEreignisse muss die Dosis reduziert oder das Arzneimittel abgesetzt werden.

Art der Anwendung

Elvanse kann mit oder ohne gleichzeitige Nahrungsaufnahme eingenommen werden.

Elvanse kann im Ganzen eingenommen werden; alternativ kann die Hartkapsel auch geöffnet und der gesamte Inhalt in einem Glas Wasser aufgelöst werden. Wenn sich im KapselinhaltPulverklumpen befinden, können diese im Wasser mit einem Löffel zerstoßen werden. DerInhalt ist so lange zu rühren, bis er vollständig dispergiert ist. Der Patient sollte das gesamteGlas Wasser sofort trinken; es sollte nicht für später aufgehoben werden. Der Wirkstoff gehtnach der Dispergierung vollständig in Lösung, nach dem Trinken kann ein Film mit denunwirksamen Bestandteilen im Glas zurückbleiben. Der Patient sollte nicht weniger als eineHartkapsel pro Tag einnehmen, und der Inhalt einer einzelnen Hartkapsel sollte nicht geteiltwerden.

Wenn eine Einnahme vergessen wurde, kann die Anwendung von Elvanse am nächsten Tag wieder aufgenommen werden. Die Einnahme am Nachmittag sollte wegen möglicherSchlafstörungen vermieden werden.

Untersuchungen vor Behandlungsbeginn

Vor einer Verordnung ist es notwendig, den Patienten hinsichtlich seines kardiovaskulären Status einschließlich Blutdruck und Herzfrequenz in der Ausgangslage zu beurteilen. Eineumfassende Anamnese sollte Begleitmedikationen, frühere und aktuelle internistische undpsychiatrische Begleiterkrankungen oder Symptome, familienanamnestisch bekannteplötzliche kardiale/unerwartete Todesfälle sowie eine exakte Erfassung von Körpergröße und -gewicht vor der Behandlung in einem Wachstumsdiagramm (siehe Abschnitt 4.3 undAbschnitt 4.4) umfassen.

Wie bei anderen Stimulanzien ist das Potenzial für Missbrauch, Fehlgebrauch oder Zweckentfremdung von Elvanse vor der Verordnung zu bedenken (siehe Abschnitt 4.4).

Laufende Überwachung

Das Wachstum und der psychiatrische und kardiovaskuläre Status sollten kontinuierlich überwacht werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

• Blutdruck und Puls sollten bei jeder Dosisanpassung und mindestens alle sechsMonate in einer graphischen Darstellung dokumentiert werden.

• Körpergröße, Gewicht und Appetit sollten mindestens alle sechs Monate anhand einesWachstumsdiagramms dokumentiert werden.

• Die Entwicklung neuer oder die Verschlechterung bereits bestehender psychiatrischerErkrankungen ist bei jeder Dosisanpassung und dann mindestens alle sechs Monateund bei jedem Kontrolltermin zu erfassen.

Die Patienten sollten hinsichtlich des Risikos von Zweckentfremdung, Fehlgebrauch und Missbrauch von Elvanse überwacht werden.

Langzeitanwendung

Die medikamentöse Behandlung von ADHS kann über längere Zeit erforderlich sein. Der Arzt, der sich entschließt, Elvanse über längere Zeit (mehr als 12 Monate) anzuwenden, mussmindestens einmal jährlich den Nutzen von Elvanse neu bewerten, indem er behandlungsfreieZeitabschnitte einlegt, vorzugsweise während der Schulferien, um das Verhalten desPatienten ohne medikamentöse Behandlung zu beurteilen.

Erwachsene

Eine Fortsetzung der Behandlung ins Erwachsenenalter kann bei Jugendlichen angemessen sein, deren Symptome bis ins Erwachsenenalter persistieren und die von der Behandlungeindeutig profitiert haben (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Kinder unter 6 Jahren

Elvanse darf nicht bei Kindern unter 6 Jahren angewendet werden. Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Altersgruppe sind nicht erwiesen.

Ältere Patienten

Die Dexamfetamin-Clearance ist bei älteren Patienten vermindert, sodass eine Dosisanpassung erforderlich sein kann (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion wurden keine Studien durchgeführt. Bei älteren Patienten fand sich kein Zusammenhang zwischen der Kreatinin-Clearance und der Amfetamin-Pharmakokinetik (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten miteingeschränkter Nierenfunktion kann eine Dosisreduktion erforderlich sein.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, sympathomimetische Amine oder einen derin Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

• Gleichzeitige Anwendung von Monoaminoxidasehemmern (MAO-Hemmern) oderAnwendung innerhalb von 14 Tagen nach Behandlung mit MAO-Hemmern (da es zueiner hypertensiven Krise kommen kann; siehe Abschnitt 4.5).

• Hyperthyreose oder Thyreotoxikose.

• Erregungszustände.

• Symptomatische Herz-Kreislauf-Erkrankung.

• Fortgeschrittene Arteriosklerose.

• Mittelschwere bis schwere Hypertonie.

• Glaukom.

Missbrauch und Abhängigkeit

Stimulanzien einschließlich Elvanse haben ein Potenzial für Missbrauch, Fehlgebrauch, Abhängigkeit und Zweckentfremdung, welches von den Ärzten bei der Verordnung diesesArzneimittels bedacht werden sollte. Patienten mit Drogenmissbrauch oder -abhängigkeit inder Vorgeschichte sollten Stimulanzien nur mit Vorsicht verschrieben werden.

Toleranz, extreme psychische Abhängigkeit und schwere soziale Störungen sind bei Missbrauch von Stimulanzien aufgetreten. Es liegen Berichte über Patienten vor, welche dieAmfetamin-Dosierung auf das Vielfache der empfohlenen Dosierung erhöht haben; abruptesAbsetzen nach längerfristiger hochdosierter Anwendung führt zu extremer Müdigkeit unddepressiven Verstimmungen. Auch im Schlaf-EEG wurden Veränderungen festgestellt. Zu denManifestationen einer chronischen Amfetamin-Intoxikation können schwere Dermatosen,ausgeprägte Schlafstörungen, Reizbarkeit, Hyperaktivität und Persönlichkeitsveränderungengehören. Die schwerste Manifestation einer chronischen Intoxikation ist die Psychose, dieklinisch von Schizophrenie häufig nicht unterscheidbar ist.

Kardiovaskuläre unerwünschte Ereignisse

Plötzlicher Tod bei Patienten mit vorbestehenden strukturellen Herzanomalien oder anderen schwerwiegenden Herzerkrankungen

Kinder und Jugendliche: Bei Kindern und Jugendlichen, darunter solchen mit strukturellen Herzanomalien oder anderen schwerwiegenden Herzerkrankungen, wurde unter derAnwendung von ZNS-Stimulanzien über plötzliche Todesfälle berichtet. Obwohl mancheschwerwiegende Herzerkrankungen alleine schon ein erhöhtes Risiko für plötzlichen Todbedeuten können, sollten Stimulanzien generell nicht angewendet werden bei Kindern oderJugendlichen mit bekannten schwerwiegenden strukturellen Herzanomalien,

Kardiomyopathien, schwerwiegenden Herzrhythmusstörungen oder anderen schwerwiegenden Herzerkrankungen, die sie einer erhöhten Gefährdung für diesympathomimetischen Wirkungen eines stimulierenden Arzneimittels aussetzen könnten.

Erwachsene: Über plötzliche Todesfälle, Schlaganfall und Myokardinfarkt wurde bei Erwachsenen berichtet, die Stimulanzien in den üblichen Dosen bei ADHS einnahmen.

Obwohl die Rolle von Stimulanzien in diesen Fällen bei Erwachsenen ebenfalls nicht bekannt ist, bestehen schwerwiegende strukturelle Herzanomalien, Kardiomyopathien,schwerwiegende Herzrhythmusstörungen, koronare Herzkrankheit oder andereschwerwiegende Herzerkrankungen bei Erwachsenen mit höherer Wahrscheinlichkeit als beiKindern. Erwachsene mit solchen Anomalien sollten ebenfalls generell nicht mit Stimulanzienbehandelt werden.

Hypertonie und andere Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Stimulanzien rufen einen geringfügigen Anstieg des durchschnittlichen Blutdrucks (um etwa 2 - 4 mmHg) und der durchschnittlichen Herzfrequenz (um etwa 3 - 6/min) hervor, und imEinzelfall kann es auch zu stärkeren Anstiegen kommen. Während infolge der mittlerenVeränderungen alleine nicht mit kurzfristigen Folgen zu rechnen ist, sollten alle Patienten aufgrößere Veränderungen der Herzfrequenz und des Blutdrucks überwacht werden. Vorsicht istgeboten bei der Behandlung von Patienten, deren Grunderkrankungen durch Blutdruck- oderHerzfrequenzanstiege negativ beeinflusst werden könnten, z. B. bei denjenigen mitvorbestehender Hypertonie, Herzinsuffizienz, kürzlich durchgemachtem Myokardinfarkt oderKammerarrhythmie.

Die Anwendung von Elvanse ist kontraindiziert bei Patienten mit symptomatischen HerzKreislauf-Erkrankungen und auch bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Hypertonie (siehe Abschnitt 4.3).

Kardiomyopathie

Bei chronischer Amfetamin-Anwendung wurde über Kardiomyopathie berichtet. Darüber wurde auch unter Elvanse berichtet.

Beurteilung des Herz-Kreislauf-Status bei Patienten, die mit Stimulanzien behandelt werden Bei allen Patienten, für die eine Behandlung mit Stimulanzien in Betracht kommt, sollte einesorgfältige Anamnese erhoben werden (einschließlich Beurteilung der Familienanamnese aufplötzlichen Tod oder Kammerarrhythmien) und eine körperliche Untersuchung auf bestehendeHerzerkrankungen durchgeführt werden, und weiterführende Herzuntersuchungen solltenerfolgen, wenn die Befunde auf eine solche Erkrankung hinweisen (z. B. Elektrokardiogrammoder Echokardiographie). Patienten, bei denen unter der Behandlung mit StimulanzienSymptome wie Thoraxschmerzen bei Belastung, unklare Synkope oder andere Symptome, dieauf eine Herzerkrankung schließen lassen, auftreten, sollten umgehend kardial untersuchtwerden.

Psychiatrische unerwünschte Ereignisse

Vorbestehende Psychose

Bei Patienten mit vorbestehenden psychotischen Störungen kann die Anwendung von Stimulanzien die Symptome von Verhaltens- und Denkstörungen verschlimmern.

Bipolare Störungen

Besondere Vorsicht ist bei der Anwendung von Stimulanzien zur Behandlung von ADHS bei Patienten mit bipolaren Begleiterkrankungen geboten, da bei solchen Patienten Bedenkenwegen einer möglichen Auslösung eines gemischten/manischen Schubs bestehen. VorBehandlungsbeginn mit einem Stimulans sollten Patienten mit depressiven Begleitsymptomenausreichend untersucht werden, um festzustellen, ob bei ihnen ein Risiko für eine bipolareStörung besteht. Solche Untersuchungen sollten eine detaillierte psychiatrische Anamneseeinschließlich der Familienanamnese hinsichtlich Suizidalität, bipolarer Störungen undDepressionen umfassen.

Auftreten neuer psychotischer oder manischer Symptome

Unter der Behandlung neu auftretende psychotische oder manische Symptome, z. B. Halluzinationen, Wahnvorstellungen oder Manie bei Kindern und Jugendlichen ohneanamnestisch bekannte psychotische Erkrankung oder Manie, können durch Stimulanzien inüblichen Dosierungen hervorgerufen werden. Wenn solche Symptome auftreten, sollte aneinen möglichen kausalen Zusammenhang mit dem Stimulans gedacht und einAbbruch der Therapie in Erwägung gezogen werden.

Aggression

Aggressives oder feindseliges Verhalten wird bei Kindern und Jugendlichen mit ADHS häufig beobachtet. Auch in klinischen Studien und im Rahmen der Postmarketing-Erfahrungen mitbestimmten für die ADHS-Behandlung angezeigten Arzneimitteln einschließlich Elvanse wurdedarüber berichtet. Stimulanzien können aggressives oder feindseliges Verhalten hervorrufen.Die Patienten sollten zu Beginn der ADHS-Behandlung auf ein neu oder verstärkt auftretendesaggressives oder feindseliges Verhalten hin überwacht werden.

Tics

Unter Stimulanzien wurde über eine Verschlimmerung von motorischen und verbalen Tics und des Tourette-Syndroms berichtet. Daher sind Kinder und deren Familien vor der Anwendungvon Stimulanzien klinisch auf Tics und das Tourette-Syndrom zu untersuchen.

Langfristige Unterdrückung des Wachstums (Längenwachstum und Gewicht)

Stimulanzien wurden mit einer Verlangsamung der Gewichtszunahme und einer geringeren endgültigen Körpergröße in Verbindung gebracht.

Das Wachstum sollte unter der Behandlung mit Stimulanzien überwacht werden, und Patienten, die nicht wie erwartet wachsen oder deren Körpergewicht nicht erwartungsgemäßzunimmt, müssen möglicherweise ihre Behandlung unterbrechen. Körpergröße, Gewicht undAppetit sollten mindestens alle 6 Monate erfasst werden.

In einer kontrollierten Studie an Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren betrugen die mittleren (SD) Veränderungen des Körpergewichts nach sieben Wochen -2,35 (2,084) kg unterElvanse, +0,87 (1,102) kg unter Placebo und -1,36 (1,552) kg unterMethylphenidathydrochlorid.

Krampfanfälle

Klinisch spricht einiges dafür, dass Stimulanzien bei Patienten mit anamnestisch bekannten Krampfanfällen, bei Patienten mit bekannten EEG-Auffälligkeiten ohne Krampfanfälle in derAnamnese und sehr selten auch bei Patienten ohne anamnestisch bekannte Krampfanfälleund ohne EEG-Hinweise auf Krampfanfälle in der Vorgeschichte die Krampfschwelleherabsetzen können. Wenn die Anfallshäufigkeit zunimmt oder neue Anfälle auftreten, solltedas Arzneimittel abgesetzt werden.

Sehstörungen

Unter der Behandlung mit Stimulanzien wurde über Akkommodationsstörungen und verschwommenes Sehen berichtet.

Verordnung und Abgabe

Zur Minimierung des Risikos einer möglichen Überdosierung durch den Patienten ist die geringste sinnvoll mögliche Menge von Elvanse zu verordnen bzw. abzugeben.

Anwendung zusammen mit anderen Sympathomimetika

Elvanse sollte bei Patienten, die andere Sympathomimetika anwenden, nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Anwendung bei Erwachsenen

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer routinemäßigen Fortsetzung der Behandlung über das vollendete 18. Lebensjahr hinaus sind nicht erwiesen. Wenn die Behandlung nicht erfolgreichabgesetzt werden konnte, nachdem ein Jugendlicher das 18. Lebensjahr vollendet hatte, kanneine Fortsetzung der Behandlung ins Erwachsenenalter erforderlich sein. Die Notwendigkeitder Weiterbehandlung dieser Erwachsenen sollte in regelmäßigen Abständen überprüftwerden, wobei dies jährlich erfolgen soll.

Enzymhemmung in vitro

In vitro-Untersuchungen an Mikrosomen vom Menschen weisen auf eine geringfügige Hemmung von CYP2D6 durch Amfetamin und eine geringfügige Hemmung von CYP1A2, 2D6und 3A4 durch einen oder mehrere Metaboliten hin. Obwohl die klinische Relevanzwahrscheinlich minimal ist, sollte diese Wechselwirkung bei der Anwendung von Arzneimitteln,welche über diese Stoffwechselwege metabolisiert werden, beachtet werden.

Substanzen, deren Blutspiegel von Elvanse beeinflusst werden können Verzögert freigesetztes Guanfacin: In einer Arzneimittel-Interaktionsstudie bewirkte dieAnwendung von verzögert freigesetztem Guanfacin in Kombination mit Elvanse einen19%igen Anstieg der maximalen Plasmakonzentrationen von Guanfacin, während dieExposition (Fläche unter der Kurve; AUC) um 7 % zunahm. Bei diesen geringfügigenVeränderungen ist nicht davon auszugehen, dass sie klinisch bedeutsam sind. In dieserStudie wurde nach gleichzeitiger Anwendung von verzögert freigesetztem Guanfacin undElvanse kein Einfluss auf die Dexamfetamin-Exposition beobachtet.

Verzögert freigesetztes Venlafaxin: In einer Arzneimittel-Interaktionsstudie bewirkte die Anwendung von 225 mg verzögert freigesetztem Venlafaxin, einem CYP2D6-Substrat, inKombination mit 70 mg Elvanse eine 9%ige Abnahme der C_max und eine 17%ige Abnahmeder AUC des primären aktiven Metaboliten o-Desmethylvenlafaxin und einen 10%igen Anstiegder C_max und eine 13%ige Zunahme der AUC von Venlafaxin. Dexamfetamin istmöglicherweise ein schwacher Inhibitor von CYP2D6. Lisdexamfetamin hat keinen Einflussauf die AUC und C_max von Venlafaxin und o-Desmethylvenlafaxin zusammen. Bei diesengeringfügigen Veränderungen ist nicht davon auszugehen, dass sie klinisch bedeutsam sind.

In dieser Studie wurde nach gleichzeitiger Anwendung von Venlafaxin retard und Elvanse kein Einfluss auf die Dexamfetamin-Exposition beobachtet.

Substanzen und Zustände, welche den pH-Wert des Urins ändern, und die Ausscheidung von Amfetamin im Urin und dessen Halbwertszeit beeinflussen

Ascorbinsäure und andere Substanzen sowie Zustände (eine Ernährung mit einem hohen Anteil an Obst und Gemüse, ferner Harnwegsinfektionen und Erbrechen), die eineAnsäuerung des Urins bewirken, steigern die Ausscheidung von Amfetamin im Urin undverkürzen dessen Halbwertszeit. Natriumhydrogencarbonat und andere Substanzen sowieZustände (Thiaziddiuretika, eine Ernährung mit einem hohen Anteil an tierischem Eiweiß,ferner Diabetes und respiratorische Azidose), die eine Alkalisierung des Urins bewirken,vermindern die Ausscheidung von Amfetamin im Urin und verlängern dessen Halbwertszeit.

Monoaminoxidasehemmer

Amfetamine sollten während oder innerhalb von 14 Tagen nach der Gabe von Monoaminoxidasehemmern (MAO-Hemmern) nicht angewendet werden, da es sonst zu einervermehrten Freisetzung von Noradrenalin und anderen Monoaminen kommen kann. Dieskann starke Kopfschmerzen und weitere Anzeichen einer hypertensiven Krise hervorrufen. Eskann zu verschiedenen toxischen neurologischen Wirkungen und maligner Hyperpyrexiekommen, in manchen Fällen mit tödlichem Verlauf (siehe Abschnitt 4.3).

Substanzen, deren Wirkungen durch Amfetamine abgeschwächt werden können Antihypertensiva: Amfetamine können die Wirksamkeit von Guanethidin oder anderenblutdrucksenkenden Arzneimitteln abschwächen.

Substanzen, deren Wirkungen durch Amfetamine verstärkt werden können Amfetamine verstärken die analgetische Wirkung von Narkoanalgetika.

Substanzen, welche die Wirkungen von Amfetaminen abschwächen können Chlorpromazin: Chlorpromazin blockiert Dopamin- und Noradrenalin-Rezeptoren und hemmtdadurch die zentral stimulierenden Wirkungen von Amfetaminen.

Haloperidol: Haloperidol blockiert Dopamin-Rezeptoren und hemmt dadurch die zentral stimulierenden Wirkungen von Amfetaminen.

Lithiumcarbonat: Die anorektischen und stimulierenden Wirkungen von Amfetaminen können durch Lithiumcarbonat gehemmt werden.

Anwendung zusammen mit Alkohol

Zu möglichen Wechselwirkungen mit Alkohol liegen begrenzte Daten vor.

Wechselwirkungen zwischen dem Arzneimittel und Laborwerten

Amfetamine können einen signifikanten Anstieg der Plasma-Kortikosteroidspiegel bewirken. Dieser Anstieg ist abends am größten. Amfetamin kann Steroidbestimmungen im Urin stören.

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden und entsprechend kontrollierten Studien mit Elvanse bei Schwangeren vor. Dexamfetamin, der aktive Metabolit von Lisdexamfetamin, istplazentagängig.

Lisdexamfetamindimesilat hatte bei oraler Verabreichung an trächtige Ratten und Kaninchen keinen Einfluss auf die embryofetale Entwicklung oder das embryofetale Überleben (sieheAbschnitt 5.3). Die Gabe von Lisdexamfetamindimesilat an juvenile Ratten ging bei klinischrelevanten Expositionen mit Wachstumsreduzierungen einher.

Sobald Mädchen zu menstruieren beginnen, sollte der Arzt mit ihnen über die Behandlung mit Elvanse sprechen. Elvanse sollte in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn derpotentielle Nutzen das potentielle Risiko für den Fetus rechtfertigt.

Stillzeit

Amfetamine werden in die Muttermilch abgegeben. Elvanse darf während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Amfetamin hat in einer Studie an Ratten keine schädlichen Wirkungen auf die Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Der Einfluss von Elvanse auf die Fertilität des Menschen wurde nichtuntersucht.

Elvanse kann Schwindel, Schläfrigkeit und Sehstörungen einschließlich Akkommodationsschwierigkeiten, Diplopie und verschwommenes Sehen verursachen. Diesekönnen einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen haben. Patienten sollten vor diesen möglichen Effekten gewarnt und beimAuftreten dieser Effekte potenziell gefährliche Aktivitäten wie das Führen von Fahrzeugenoder das Bedienen von Maschinen vermeiden.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die unter der Behandlung mit Elvanse beobachteten Nebenwirkungen spiegeln vorwiegend die Nebenwirkungen wider, die häufig mit der Anwendung von Stimulanzien verbunden sind.Zu den sehr häufigen Nebenwirkungen gehören verminderter Appetit, Schlafstörungen,Mundtrockenheit, Kopfschmerzen und Gewichtsabnahme.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

In der nachfolgenden Tabelle sind alle Nebenwirkungen auf der Grundlage von klinischen Studien und Spontanmeldungen dargestellt.

Die nachfolgend verwendeten Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Ein Sternchen (*) gibt an, dass zur jeweiligen Nebenwirkung unterhalb der Tabelle zusätzliche Informationen angegeben sind.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Schlafstörungen

Umfasst Schlaflosigkeit, Ein- und Durchschlafstörungen.

Gewichtsabnahme

In einer 4-wöchigen kontrollierten Studie mit Elvanse bei Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren betrug der mittlere Gewichtsverlust von der Ausgangssituation (Baseline) bis zum Endpunktder Studie bei den Patienten, welche mit 30 mg, 50 mg bzw. 70 mg Elvanse behandeltwurden, 0,4, 0,9 bzw. 1,1 kg. Demgegenüber zeigte sich eine Gewichtszunahme von 0,5 kgbei den Patienten der Placebo-Gruppe. Eine 4-wöchige Behandlung mit höheren Dosenwaren mit einem größeren Gewichtsverlust verbunden. Sorgfältige Gewichtskontrollen beiKindern im Alter von 6 bis 12 Jahren, die Elvanse über 12 Monate erhielten, lassen denSchluss zu, dass eine kontinuierliche Behandlung (d. h. eine Behandlung an 7 Tagen proWoche während des gesamten Jahres) die anhand des Körpergewichts ermittelteWachstumsrate verlangsamt. Dies wurde anhand einer alters- und geschlechtsnormalisiertenmittleren Änderung der Perzentile von -13,4 nach einem Jahr im Vergleich zu Baseline belegt.Die durchschnittlichen Perzentilen während der Ausgangssituation (Baseline) (n=271) undnach 12 Monaten (n=146) betrugen 60,9 bzw. 47,2.

In einer 4-wöchigen kontrollierten Studie mit Elvanse bei Jugendlichen im Alter von 13 bis 17 Jahren betrug der mittlere Gewichtsverlust von Baseline bis zum Endpunkt bei denPatienten, welche mit 30 mg, 50 mg bzw. 70 mg Elvanse behandelt wurden, 1,2, 1,9 bzw.

2,3 kg. Demgegenüber zeigte sich in der Placebo-Gruppe eine Gewichtszunahme von 0,9 kg. Sorgfältige Gewichtskontrollen bei Jugendlichen im Alter von 13 bis 17 Jahren, die Elvanseüber 12 Monate erhielten, lassen den Schluss zu, dass eine kontinuierliche Behandlung (d. h.eine Behandlung an 7 Tagen pro Woche während des gesamten Jahres) die anhand desKörpergewichts ermittelte Wachstumsrate verlangsamt. Dies wurde anhand einer alters- undgeschlechtsnormalisierten mittleren Änderung der Perzentile von -6,5 nach einem Jahr im

Vergleich zu Baseline belegt. Die durchschnittlichen Perzentilen während der Ausgangssituation (Baseline) (n=265) und nach 12 Monaten (n=156) betrugen 66,0 bzw. 61,5.

Eosinophile Hepatitis

In den klinischen Studien wurden keine Fälle berichtet.

Angioödem

In den klinischen Studien wurden keine Fälle berichtet.

Stevens-Johnson- Syndrom

In den klinischen Studien wurden keine Fälle berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnissesdes Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfalleiner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte,

Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Bei der Behandlung von Patienten mit einer Überdosierung muss die länger anhaltende Freisetzung von Dexamfetamin nach der Anwendung von Elvanse berücksichtigt werden.

Zu den Manifestationen einer akuten Überdosierung mit Amfetaminen gehören Unruhe, Tremor, Hyperreflexie, beschleunigte Atmung, Verwirrtheit, Neigung zu tätlichen Übergriffen,Halluzinationen, Panikzustände, Hyperpyrexie und Rhabdomyolyse. Auf die Stimulation deszentralen Nervensystems folgen in der Regel Müdigkeit und Depression. Zu denkardiovaskulären Wirkungen gehören Arrhythmien, Hypertonie oder Hypotonie undKreislaufkollaps. Zu den gastrointestinalen Symptomen gehören Übelkeit, Erbrechen,

Durchfall und Bauchkrämpfe. Einem tödlichen Verlauf der Intoxikation gehen in der Regel Krämpfe und Koma voraus.

Die Behandlung einer akuten Amfetamin-Intoxikation ist im Wesentlichen symptomatisch und beinhaltet Magenspülung, die Gabe von Aktivkohle und eines Abführmittels sowie Sedierung.Die Erfahrungen mit Hämodialyse oder Peritonealdialyse reichen nicht aus, um diesbezüglicheine Empfehlung auszusprechen. Durch Ansäuerung des Urins wird die Ausscheidung vonAmfetamin erhöht; es wird jedoch angenommen, dass sich dadurch beim Vorliegen vonMyoglobinurie das Risiko für akutes Nierenversagen erhöht. Beim Auftritt eines akuten starkenBluthochdrucks als Komplikation einer Amfetamin-Überdosierung wurde die intravenöse Gabevon Phentolamin vorgeschlagen. Jedoch stellt sich in der Regel ein gradueller Blutdruckabfallein, wenn eine ausreichende Sedierung erreicht ist.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Zentral wirkende Sympathomimetika ATC-Code: N06BA12.

Wirkmechanismus

Elvanse ist eine pharmakologisch inaktive Vorstufe (Prodrug). Nach oraler Gabe wird Lisdexamfetamin im Magen-Darm-Trakt rasch resorbiert und primär von den Erythrozyten zuDexamfetamin hydrolysiert, welches für die Aktivität des Arzneimittels verantwortlich ist.

Bei den Amfetaminen handelt es sich um nicht zu den Katecholaminen gehörende sympathomimetische Amine mit ZNS-stimulierender Aktivität. Der Mechanismus dertherapeutischen Wirkung von Amfetamin bei ADHS ist nicht vollständig aufgeklärt; es wirdjedoch angenommen, dass er auf eine Blockade der Wiederaufnahme von Noradrenalin undDopamin in das präsynaptische Neuron und eine vermehrte Freisetzung dieser Monoamine inden extraneuronalen Raum zurückzuführen ist.

Das Prodrug Lisdexamfetamin bindet in vitro nicht an die für die Wiederaufnahme von Noradrenalin und Dopamin verantwortlichen Stellen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirkungen von Elvanse in der Behandlung von ADHS wurden in drei kontrollierten Studien bei Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren, einer kontrollierten Studie bei Jugendlichen im Altervon 13 bis 17 Jahren, drei kontrollierten Studien bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 6bis 17 Jahren) und vier kontrollierten Studien bei Erwachsenen, welche die DSM-IV-TR-Kriterien für ADHS erfüllten, belegt.

In klinischen Studien an Kindern und Erwachsenen hielten die Wirkungen von Elvanse 13 Stunden nach der Anwendung bei Kindern und 14 Stunden nach der Anwendung beiErwachsenen an, wenn das Arzneimittel einmal täglich morgens eingenommen wurde.

Kinder und Jugendliche

336 Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren wurden in der europäischen Phase-3-Zulassungsstudie SPD489-325 untersucht. In dieser siebenwöchigen randomisierten, placebo-und verumkontrollierten Doppelblindstudie mit Dosisoptimierung zeigte Elvanse eine signifikant größere Wirksamkeit als Placebo.

Mithilfe der ADHS-Schätzskala lassen sich die Kernsymptome von ADHS messen. Die um den Placebowert korrigierte mittlere Reduktion des ADHS-RS-IV-Gesamtscores gegenüberder Ausgangssituation (Baseline) betrug bei den mit Elvanse behandelten Patienten 18,6(p < 0,001). Bei jeder Visite unter der Behandlung und am Endpunkt war der prozentualeAnteil der Studienteilnehmer, welche vorab definierte Ansprechkriterien (eine > 30%igeReduktion des ADHS-RS-IV-Gesamtscores gegenüber Baseline und ein CGI-I [Clinical GlobalImpression-Improvement]-Wert von 1 oder 2) erfüllten, unter Elvanse signifikant höher(p < 0,001) als unter Placebo. Der Endpunkt dieser Studie ist in Tabelle 1 definiert. DieErgebnisse waren unter Elvanse auch dann signifikant höher als unter Placebo, wenn dieEinzelkomponenten der Ansprechkriterien ausgewertet wurden. Darüber hinaus stiegen diemittleren Scores der ADHS-Symptome nach Absetzen der Behandlung nicht über die vor derBehandlung erhobenen Baseline-Scores an, was darauf schließen lässt, dass ein ReboundEffekt ausblieb.

Neben einem Rückgang der Symptome belegen die Studien für Elvanse auch eine signifikante Verbesserung funktionaler Zielkriterien. Insbesondere in der Studie SPD489-325 wiesen75,0 % der Patienten auf der Schätzskala zur Verbesserung des klinischen Gesamteindrucks

CGI-I unter Elvanse eine Verbesserung (definiert als „sehr stark verbessert“ oder „stark verbessert“) auf, gegenüber 14,2 % unter Placebo (p < 0,001).

Unter Elvanse zeigte sich eine signifikante Verbesserung der schulischen Leistungen des Kindes, erhoben mithilfe des Instruments zur Erfassung der gesundheitsbezogenenLebensqualität CHIP-CE:PRF (Parent Report Form of the Child Health and Illness ProfileChild Edition), Achievement Domain (Leistungsdomäne). Elvanse wies dabei eine imVergleich zu Placebo signifikante Verbesserung gegenüber Baseline auf (Elvanse: 9,4 versusPlacebo -1,1), mit einem mittleren Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen von10,5 (p < 0,001).

Tabelle 1: Therapieergebnisse in der Studie SPD489-325 am Endpunkt¹ (Full Analysis Set [vollständiges Auswertungskollektiv])

~1-'-'-¹-

Endpunkt = letzte nach Baseline unter der Behandlung erfolgte Visite der Dosisoptimierungs- bzw. -

erhaltungsphase (Visiten 1 - 7) mit einem validen Wert

² Response ist definiert als prozentuale Reduktion des ADHS-RS-IV-Gesamtscores um > 30 % gegenüberBaseline

³ Verbesserung („sehr stark verbessert“ oder „stark verbessert“)

Vergleichbare Ergebnisse für ADHS-RS und CGI-I zeigten zwei placebokontrollierte Studien aus den USA, eine an Kindern (n=297) und die andere an Jugendlichen (n=314) durchgeführt.

Es wurde eine randomisierte, verumkontrollierte Doppelblindstudie mit Dosisoptimierung an Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren (n=267) durchgeführt, welche dieDSM-IV-Kriterien für ADHS erfüllten. Bei dieser neunwöchigen Studie wurden die Patientenrandomisiert (1:1) einer einmal täglichen morgendlichen Gabe von entweder Elvanse (30, 50oder 70 mg/Tag) oder Atomoxetin zugeordnet (Dosierung nach Körpergewicht, maximal100 mg). Im Laufe einer vierwöchigen Dosisoptimierungsphase wurde die verabreichte Dosisso weit titriert, bis basierend auf den unter der Behandlung neu auftretenden unerwünschtenEreignissen und der klinischen Beurteilung eine optimale Dosis erreicht war. Bei den mitElvanse behandelten Patienten war die Zeit bis zum ersten Ansprechen kürzer als bei den mitAtomoxetin behandelten Patienten (mediane Zeit 13,0 vs. 21,0 Tage, p=0,003), wobei einAnsprechen als CGI-I-Wert von 1 (sehr starke Verbesserung) oder 2 (starke Verbesserung)bei einer Visite während der doppelblinden Behandlung definiert war. Bei allen Visitenwährend der doppelblinden Behandlung war der Anteil der Responder in der Elvanse-Gruppedurchweg höher als der Anteil der Responder in der Atomoxetin-Gruppe. Der Unterschiedbetrug 16 bis 24 Prozentpunkte. Am Endpunkt der Studie betrug der Mittelwert derVeränderung (Methode der kleinsten Quadrate) des ADHD-RS-IV-Gesamtscores gegenüberBaseline in der Elvanse-Gruppe -26,1 und in der Atomoxetin-Gruppe -19,7; der Unterschiedzwischen den Gruppen lag bei -6,4.

Darüber hinaus wurde die Aufrechterhaltung der Wirkung in einer doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten Absetzstudie belegt, die bei Kindern und Jugendlichenim Alter von 6 bis 17 Jahren (n=157) mit der Diagnose ADHS (nach den DSM-IV-Kriterien)durchgeführt wurde. Die Patienten wurden auf Elvanse unter offenen Bedingungen über einenlängeren Zeitraum (mindestens 26 Wochen) optimiert eingestellt, bevor sie in die 6-wöchigerandomisierte Absetzphase eintraten. Die hierfür infrage kommenden Patienten wurdenrandomisiert, um entweder weiter mit ihrer optimierten Elvanse-Dosis behandelt oder aufPlacebo umgestellt zu werden. Während der 6-wöchigen Doppelblindphase wurden diePatienten auf ein Rezidiv (Therapieversagen) beobachtet. Therapieversagen war definiert als> 50%ige Zunahme (Verschlechterung) des ADHS-RS-Gesamtscores und eine Zunahme desCGI-S-Scores um > 2 Punkte gegenüber den bei Eintritt in die doppelblinde randomisierteAbsetzphase erhobenen Scores. Zu Therapieversagen kam es signifikant weniger (p < 0,001)bei den mit Elvanse behandelten Patienten (15,8 %) als bei der Placebo-Gruppe (67,5 %).Unabhängig von der jeweiligen Behandlung verschlechterten sich die ADHS-Symptome beider Mehrzahl der Patienten (70,3 %) mit Therapieversagen zum Zeitpunkt bzw. vor der 2-Wochen-Visite nach Randomisierung.

Erwachsene

Die Wirksamkeit von Elvanse zur Behandlung von ADHS wurde in einer randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie mit parallelen Gruppen an 420 erwachsenenPatienten im Alter von 18 bis 55 Jahren, welche die DSM-IV-Kriterien für ADHS erfüllten,nachgewiesen. Für alle Elvanse-Dosen zeigte sich eine signifikante Verbesserung der ADHS-Symptome im Vergleich zu Placebo, welche durch den Prüfarzt anhand des Gesamtscoresder ADHS-RS mit Fragestellungen für Erwachsene vorgenommenen Beurteilung gezeigtwerden konnte. Die Behandlung mit Elvanse bewirkte eine signifikante Reduktion desAusmaßes der funktionalen Einschränkung, gemessen als Verbesserung auf der CGI-I-Schätzskala im Vergleich zu Placebo.

Darüber hinaus wurde die Aufrechterhaltung der Wirkung in einer doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten Absetzstudie belegt, in die Erwachsene (n=123)aufgenommen wurden, welche die DSM-IV-Kriterien für ADHS erfüllten und welche bei derAufnahme in die Studie seit mindestens 6 Monaten mit Elvanse behandelt worden waren. Einsignifikant geringerer Anteil der mit Elvanse behandelten Patienten erfüllte in derdoppelblinden randomisierten Absetzphase die Rezidivkriterien (8,9 %) als unter Placebo(75,0 %). Rezidiv war definiert als ein > 50%iger Anstieg des ADHS-RS-IV-Gesamtscoresgegenüber der Randomisierung und eine Zunahme des CGI-S-Scores um > 2 Punktegegenüber dem CGI-S-Score bei Randomisierung.

Studien zur Missbrauchsgefahr

In einer Studie zur Missbrauchsgefahr beim Menschen an Personen mit anamnestisch bekanntem Arzneimittel- bzw. Drogenabusus, löste die Gabe von äquivalenten oralen Dosenvon 100 mg Lisdexamfetamindimesilat bzw. 40 mg sofort freisetzendem Dexamfetaminsulfatsubjektive Reaktionen auf einer Skala sogenannte „Drug Liking"-Effekte (primärer Endpunkt)aus, wobei die Reaktionen auf 100 mg Lisdexamfetamindimesilat signifikant schwächerausgeprägt waren als die auf 40 mg sofort freigesetztem Dexamfetamin. Allerdings löste dieorale Gabe von 150 mg Lisdexamfetamindimesilat auf dieser Skala eine Zunahme positiversubjektiver Reaktionen aus, die mit den positiven subjektiven Reaktionen auf 40 mg oralessofort freigesetztes Dexamfetamin bzw. auf 200 mg Diethylpropion vergleichbar waren.

Die intravenöse Gabe von 50 mg Lisdexamfetamindimesilat löste bei Personen mit anamnestisch bekanntem Arzneimittel- bzw. Drogenabusus auf Skalen zur Messung von„Drug Liking", „Euphorie", „Amfetaminwirkungen" und „Benzedrinwirkungen" positive subjektiveReaktionen aus, die stärker als unter Placebo, jedoch schwächer als bei einer äquivalentenDosis (20 mg) von intravenös angewendetem Dexamfetamin waren.

Resorption

Nach oraler Gabe wird Lisdexamfetamindimesilat im Magen-Darm-Trakt von gesunden Erwachsenen und Kindern (im Alter von 6 bis 12 Jahren) mit ADHS rasch resorbiert,vermutlich vermittelt durch den PEPTI-Transporter mit hoher Kapazität.

Die Nahrungsaufnahme hat bei gesunden Erwachsenen nach oraler Einmalgabe von Elvanse 70 mg Hartkapseln keinen Einfluss auf die beobachtete AUC und C_max von Dexamfetamin,verlängert jedoch die T_max um etwa 1 Stunde (von 3,8 Stunden unter Nüchternbedingungenauf 4,7 Stunden nach einer fettreichen Mahlzeit). Nach 8-stündiger Nahrungskarenz waren dieAUC-Werte von Dexamfetamin nach oraler Gabe von Lisdexamfetamindimesilat in Lösungund in Form intakter Hartkapseln äquivalent.

Verteilung

Nach oraler Einmalgabe von Lisdexamfetamindimesilat 30 mg, 50 mg oder 70 mg nach 8-stündiger Nahrungskarenz über Nacht an 18 Kinder (im Alter von 6 bis 12 Jahren) mit ADHSbetrug die T_max von Dexamfetamin etwa 3,5 Stunden. Die T_max von Lisdexamfetamindimesilatbetrug etwa 1 Stunde. Bei Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren wurde die linearePharmakokinetik von Dexamfetamin nach oraler Einmalgabe von Lisdexamfetamindimesilatüber den gesamten Dosisbereich von 30 mg bis 70 mg nachgewiesen.

Die nach Gewicht/Dosis normalisierten AUC- und C_max-Werte waren bei erwachsenen Frauen an Tag 7 nach Anwendung von 70 mg/Tag Lisdexamfetamin über 7 Tage um 22 % bzw. 12 %geringer als bei Männern. Die nach Gewicht/Dosis normalisierten AUC- und C_max-Werte warenbei Mädchen und Jungen nach Einmalgaben von 30 - 70 mg gleich.

Bei gesunden Erwachsenen kommt es zu keiner Kumulation von Dexamfetamin im Steady State und zu keiner Kumulation von Lisdexamfetamindimesilat nach einmal täglicher Gabe an7 aufeinanderfolgenden Tagen.

Biotransformation

Lisdexamfetamindimesilat wird in Dexamfetamin und l-Lysin umgewandelt; dies erfolgt durch Metabolisierung im Blut primär durch die hydrolytische Aktivität der Erythrozyten. Erythrozytenbesitzen eine hohe Kapazität zur Metabolisierung von Lisdexamfetamin, denn In-vitro-Datenbelegen selbst bei niedrigen Hämatokritwerten eine erhebliche Hydrolyse. Lisdexamfetaminwird nicht durch Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert.

Amfetamin wird in Position 4 des Benzolrings zu 4-Hydroxyamfetamin oxidiert, oder es wird an den a- oder -ß-Kohlenstoffatomen der Seitenketten zu a-Hydroxyamfetamin bzw. Norephedrinoxidiert. Sowohl Norephedrin als auch 4-Hydroxyamfetamin sind aktiv und beide werdennachfolgend zu 4-Hydroxynorephedrin oxidiert. a-Hydroxyamfetamin wird zu Phenylacetondesaminiert, welches schließlich Benzoesäure und dessen Glucuronid und das GlycinkonjugatHippursäure bildet. Obwohl die an der Metabolisierung von Amfetamin beteiligten Enzymenoch nicht eindeutig ermittelt wurden, ist eine Beteiligung von CYP2D6 an der Bildung von4-Hydroxyamfetamin bekannt.

Elimination

Nach oraler Gabe einer 70 mg-Dosis von radioaktiv markiertem Lisdexamfetamindimesilat an 6 gesunde Probanden wurden über einen Zeitraum von 120 Stunden etwa 96 % der oralverabreichten Radioaktivität im Urin und lediglich 0,3 % in den Fäzes wiedergefunden. Vonder im Urin wiedergefundenen Radioaktivität entsprachen 42 % der Dosis Amfetamin, 25 %Hippursäure und 2 % intaktem Lisdexamfetamin. Die Plasmakonzentrationen von nichtumgewandeltem Lisdexamfetamin sind gering und vorübergehend und fallen bis 8 Stundennach Verabreichung unter die Quantifizierungsgrenze. Die Halbwertszeit der PlasmaElimination von Lisdexamfetamin betrug in den Probandenstudien mitLisdexamfetamindimesilat in der Regel durchschnittlich weniger als eine Stunde. DieHalbwertszeit von Dexamfetamin liegt bei 11 Stunden.

Besondere Patientengruppen

Die Pharmakokinetik von Dexamfetamin ist bei Kindern (im Alter von 6 bis 12 Jahren) und jugendlichen (13- bis 17-jährigen) ADHS-Patienten und bei erwachsenen gesundenProbanden vergleichbar. Sämtliche nach oraler Gabe beobachteten Unterschiede bei derKinetik sind auf Unterschiede bei der Dosierung auf mg/kg-Basis zurückzuführen.

Die systemische Exposition gegenüber Dexamfetamin ist bei Männern und Frauen, welche dieselbe mg/kg-Dosis erhalten, vergleichbar.

Formale pharmakokinetische Untersuchungen zur Ethnie wurden nicht durchgeführt. Es gibt keine Anhaltspunkte für einen Einfluss der Ethnie auf die Pharmakokinetik von Elvanse.

In einer Studie an 47 Personen ab 55 Jahren betrug die Amfetamin-Clearance bei Personen im Alter von 55 bis 74 Jahren etwa 0,7 l/h/kg und bei Personen ab 75 Jahren 0,55 l/h/kg. Diesist geringfügig weniger als bei jüngeren Erwachsenen (etwa 1 l/h/kg bei Personen im Alter von18 bis 45 Jahren). Die verminderte Amfetamin-Clearance scheint nicht mit der anhand derKreatinin-Clearance gemessenen Nierenfunktion zusammenzuhängen.

Die Hauptbefunde von wiederholten Dosis-Toxizitätsstudien waren Verhaltensänderungen, sowie eine für die Stimulanziengabe typische erhöhte Aktivität mit einer damit verbundenenReduktion der Gewichtszunahme, Wachstum und Nahrungsaufnahme, welche als Folge einerübersteigerten pharmakologischen Wirkung angesehen werden.

Lisdexamfetamindimesilat war bei Prüfung in vitro im Ames-Test und im Maus-Lymphom-Test oder in vivo im Mikrokerntest am Knochenmark von Mäusen nicht genotoxisch. MitLisdexamfetamindimesilat wurden keine Kanzerogenitätsstudien durchgeführt. In Studien, indenen Mäusen und Ratten über 2 Jahre d-, /-Amfetamin (Enantiomerenverhältnis 1:1) inDosen bis zu 30 mg/kg/Tag bei männlichen Mäusen, 19 mg/kg/Tag bei weiblichen Mäusenund 5 mg/kg/Tag bei männlichen und weiblichen Ratten im Futter verabreicht wurde, fandensich keine Anhaltspunkte für Kanzerogenität.

Lisdexamfetamindimesilat hatte bei oraler Verabreichung an trächtige Ratten in Dosen bis zu 40 mg/kg/Tag und Kaninchen in Dosen bis zu 120 mg/kg/Tag keinen Einfluss auf dieembryofetale Entwicklung oder das embryofetale Überleben.

Nach wiederholter Verabreichung von Lisdexamfetamindimesilat an juvenile Ratten und Hunde wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die Entwicklung des Nervensystems oderdie Fortpflanzungsfunktion beobachtet.

Amfetamin (d-/l-Enantiomerenverhältnis 3:1) hatte bei der Ratte in Dosen bis zu 20 mg/kg/Tag keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fertilität oder die frühembryonale Entwicklung.

Eine Reihe von Untersuchungen an Nagern weisen darauf hin, dass die pränatale oder frühpostnatale Exposition gegenüber Amfetamin (d- oder d,l-) in Dosen, welche mit denklinisch eingesetzten vergleichbar sind, zu langfristigen neurochemischen undVerhaltensänderungen führen kann. Zu den berichteten Wirkungen auf das Verhalten gehörenLern- und Gedächtnisdefizite, veränderte lokomotorische Aktivität und Veränderungen derSexualfunktion. Mit Elvanse wurden keine vergleichbaren Untersuchungen durchgeführt.

Kapselinhalt

Mikrokristalline Cellulose Croscarmellose-NatriumMagnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Kapselhülle

Elvanse 30 mg Hartkapseln Gelatine

Titandioxid (E171)

Erythrosin (E127)

Elvanse 50 mg Hartkapseln Gelatine

Titandioxid (E171)

Brillantblau FCF (E133)

Elvanse 70 mg Hartkapseln Gelatine

Titandioxid (E171)

Brillantblau FCF (E133)

Erythrosin (E127)

Schwarze Drucktinte Schellack

Eisen(N,NI)-oxid (E172)

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Nicht über 25°C lagern.

Flasche aus Polyethylen hoher Dichte und kindergesicherter Verschluss aus Polypropylen mit Folieninnensiegel.

Packungsgröße: 30 Hartkapseln.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Shire Pharmaceutical Contracts Ltd.

Hampshire International Business Park RG24 8EP Chineham, Basingstoke, HampshireVereinigtes Königreich

Elvanse 30 mg Hartkapseln

86155.00. 00

Elvanse 50 mg Hartkapseln

86156.00. 00

Elvanse 70 mg Hartkapseln

86157.00. 00

Datum der Erteilung der Zulassung: 18. März 2013

19.11.2014

Verschreibungspflichtig

Dieses Arzneimittel enthält einen Stoff, dessen Wirkung in der medizinischen Wissenschaft noch nicht allgemein bekannt ist.

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